研究人員證實(shí)SCFβ-TRCP通過(guò)介導(dǎo)PR-Set7/Set8降解促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)  

組蛋白翻譯后修飾在許多細(xì)胞過(guò)程如有絲分裂、減數(shù)分裂和DNA損傷反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。這些修飾包括甲基化、乙?；⒘姿峄头核鼗?，它們往往發(fā)生于組蛋白N-末端。越來(lái)越多的證據(jù)表明，組蛋白甲基化是一種重要的翻譯后修飾方式，參與了染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等過(guò)程。有研究揭示H4K20是H4 N-末端一個(gè)甲基化賴氨酸殘基。在哺乳動(dòng)物中，當(dāng)前已確定了三種甲基轉(zhuǎn)移酶Set8、Suv4-20h1和Suv4-20h2調(diào)控H4K20的甲基化（單、雙、三甲基化）狀態(tài)。

在這些甲基轉(zhuǎn)移酶中，Suv4-20h1/h2促進(jìn)了H4K20me1轉(zhuǎn)變?yōu)镠4K20me2/3。另一方面，單甲基化轉(zhuǎn)移酶Set8/PR-Set7/ KMT調(diào)控了H4K20單甲基化?；蚯贸∈笱芯窟M(jìn)一步揭示出Set8是發(fā)育過(guò)程必需的，喪失Set8可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，提高DNA損傷。除了H4K20，研究發(fā)現(xiàn)Set8也可以使非組蛋白包括p53腫瘤抑制蛋白甲基化，由此阻止了p53結(jié)合啟動(dòng)子，抑制了p21和PUMA轉(zhuǎn)錄激活。

很多證據(jù)顯示，Set8通過(guò)與一些核蛋白互作，例如PCNA、RNA聚合酶II、ER、LEF3和TWIST1，在調(diào)控細(xì)胞周期和DNA損傷反應(yīng)中發(fā)揮了生物學(xué)功能。由于Set8在各種細(xì)胞過(guò)程中起重要作用，它的活性必須受到嚴(yán)密調(diào)控以控制細(xì)胞命運(yùn)。大量證據(jù)表明，Set8在轉(zhuǎn)錄水平上及受到翻譯后修飾的調(diào)控。多種酶例如激酶、小分子泛素樣修飾體和泛素連接酶控制了Set8的修飾。

盡管有研究報(bào)道CRL4Cdt2調(diào)控了Set8穩(wěn)定性，刪除PIP模體只能部分抵制紫外線誘導(dǎo)的Set8降解，表明存在其他E3連接酶控制Set8穩(wěn)定性。此外，目前仍然很大程度上不清楚DNA損傷誘導(dǎo)的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)觸動(dòng)適時(shí)破壞Set8控制腫瘤發(fā)生的機(jī)制。

研究人員證實(shí)，SCFβ-TRCP以一種CKI依賴性方式介導(dǎo)了Set8泛素化及降解。CRL4Cdt2和SCFβ-TRCP介導(dǎo)的信號(hào)通路促成了紫外線誘導(dǎo)的Set8降解來(lái)控制細(xì)胞周期進(jìn)程，控制啟動(dòng)DNA損傷誘導(dǎo)的檢查點(diǎn)。

因此，像許多重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子包括p21和Cdt1一樣，新研究揭示了一個(gè)控制Set8豐度的嚴(yán)密調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，這一精細(xì)的降解信號(hào)通路出現(xiàn)異常有可能導(dǎo)致了人類腫瘤中的Set8異常增高。